Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键实质性年度回顾

类风湿性层面这两项令人满意大奖鲜为人知为我们呈现了在即使如此的 2018 年之中所取得的这两项令人满意，在这些文章之中，该层面的主要专家描绘出了他们拣选的本大奖 3-5 项这两项令人满意，概述了它们的临床不良影响，以及对当前和未来科学研究的不良影响。

该大奖鲜为人知在线撰写于风湿层面权威出版物 Nature Reviews Rheumatology（不良影响突变 IF：15.661）上，小编将带您置身类风湿性层面前沿令人满意的精彩内容。

1-高血压的持续性和病人

2018 年，高血压心脏病的病人取得了重大令人满意，出现了一种原先由护士分庭促礼的减缓血液钙的负责管理工具，并有证据表明别嘌呤羟基意味著比非布司他不具备很好的心血管壁安全性。

这两项令人满意：

以护士为分庭促礼的诊疗可以有所改善高血压病患的治果，而且不具备效率变成本 1

非布司他在高血压和心血管壁营养不良病患之中应谨慎运用于 2

IL-1β酶诱发剂桑德斯肌肉注射可以持续性高血压心脏病而不转变血液钙水平 3

高血压的负责管理建议

编号

推荐建议

1

卫生负责管理人员须共享卫生具体文档，做好病患教育社才会商业活动

卫生负责管理人员运用于类风湿性学才会血液钙建议同步进行达标病人，进而共享有效性的高血压负责管理

解决病患对营养不良的看法，并向他们共享有关高血压的性质、情况、关联、不可避免和病人可行性的文档

2

分析高血压的严重相对和之中风

高血压的严重相对可以通过高血压大石的长期存在或影像学上的侵蚀来分析

对高血压、蔗糖尿病、慢性肾脏营养不良、心血管壁营养不良、肥胖等共病应同步进行筛查和适当病人

3

设定血液钙ppm的目标

一般病患 6u2009mg/dl

高血压大石高血压、侵蚀性高血压病患 5 mg/dl

4

开始叛钙病人

根据长期存在的之中风选择减缓钙病人和应在病人的口服

运用于别嘌呤羟基作为队内病人

非布司他病人同时长期存在心血管壁营养不良的病患须要谨慎

确保安全病患对意味著在开始减缓钙病人长期频繁发生的高血压心脏病有持续性措施，有持续性高血压心脏病的行动计划

5

监测血液钙和滴定钙病人以最终目标

每月监测血液钙，直到最终目标

频繁的随访病患意味著适度坚持病人

确保安全叛钙病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-巨噬细胞代谢物是 RA 潜在的靶向病人种系统

长期以来巨噬细胞代谢物一直是生；也学的前沿，但在即使如此的十年之中，我们逐渐了解到巨噬细胞生；也光子学在可调免疫反应巨噬细胞基本功能方面的重要性。2018 年的程序科学研究从未强调巨噬细胞代谢物是类风湿高血压的潜在病人内源性。

如何通过消化来管控黏细胞膜的呢？下面我们来看类风湿高血压 (RA) 之中巨噬细胞代谢物可调细胞内和免疫反应巨噬细胞的黏细胞膜反复，如下图附注。己蔗糖酪氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 激活 RA 关节变成肝脏样滑细胞膜巨噬细胞的蹂躏性。通过柠檬酸细胞突变 GPR91 转化变成的柠檬酸可借自体巨噬细胞的血管壁转换变成，通过低氧可借突变 1α(HIF1α) 可调血管壁自体蔗糖蛋白 (VEGF) 转换变成。单核巨噬巨噬细胞之中灭活新陈代谢合变成酶酪氨酸 3β(GSK3β) 造变成了NADH和氧化腺苷减少，自由基转换变成减少，真核巨噬细胞细胞膜电位减少，真核巨噬细胞具体细胞膜的过渡到。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项令人满意：

变成肝脏样滑细胞膜巨噬细胞激NADH，表达出来大量己蔗糖酪氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，激活其蹂躏变异；堵塞 HK2 是一种原先病人战略 1

通过柠檬酸细胞突变 GPR91 摄取的柠檬酸可借自体巨噬细胞的血管壁转换变成变异，通过低氧可借突变 1α激活血管壁自体蔗糖蛋白分泌，造变成了迁移、蹂躏和血管壁转化变成减少 2

在类风湿性高血压和冠状动脉营养不良之中，新陈代谢合变成酶酪氨酸 3β种系统激活依赖细胞核到真核巨噬细胞转运钙，巨噬巨噬细胞的代谢物商业活动减少 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病程序之中大肠杆菌组的效用

更进一步红斑皮肤癌（SLE）是多肾脏化脓性反应营养不良的体现，它是由肠道威慑种系统的不必要还原和对最基本的人类所当今世界的免疫反应识别招致。在 2018 年，肠胃免疫反应和候选病原体的心理因素扩张变成为 SLE 患病程序之中文档化的这两项令人满意。

这两项令人满意：

在皮肤癌易感小鼠和更进一步红斑皮肤癌 (SLE) 病患亚为数众多之中，病原体从肾脏移往到肝脏，意味著驱动促病毒具体基因的表达出来和自身促体的激发 1

对核酸 Ro60 的原始大肠杆菌共栖相异；也同步进行免疫反应启动，可使易感形态激发表征化脓性反应和营养不良具体的化脓性反应 2

与干燥综合征病患近似于，SLE 病患肠胃微生；也自然环境受限；即便如此，这2组病患的消化道微生；也组变成有很大不同 3

下面是意味著招致 SLE 患病的感染性生；也程序示意图：在健康人为数众多之中，肠胃隔断完好，由多种；也种组变成的肠胃微生；也处于动态平衡状态。发生相对来说的更进一步红斑皮肤癌 (SLE) 意味著与肠胃微生；也自然环境受限和肠胃隔断受损有关，从而造变成了许多多种不同的微生；也具体的免疫反应心理因素。大肠杆菌移往到引流淋巴结和肝脏可造变成了芳基酯类细胞突变 (AhR) 系统的激活、I 型号促病毒 (IFN) 具体基因的表达出来减少以及自身促体的激发。早期肠胃定植过渡到 B 巨噬细胞库，并且适度细微生；也；也种的平衡和对关的化脓性反应患病分子结构的人类所自身淋巴细胞的大肠杆菌直向相异；也的敏感性。暴露于大肠杆菌直系相异；也可以造变成了自身促体（例如核蔗糖核细胞突变 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进占天然 Wnt 酶诱发剂来优化病人

Wnt 频率作运用于种系统是现有运用于骨质疏松症的合变成代谢物治疗的目标。2018 年的科学研究探究了更多关于激活控制 Wnt 具体频率作运用于的文档，还包括天然 Wnt 诱发程序和原先合变成代谢物频率通路，可以用来克服当前病人造就的终究。

这两项令人满意：

激活 Wnt 酶诱发剂在骨之中的调升，这意味著是促硬化细胞突变治疗的合变成代谢物效用的的平台期情况，也意味著是促 Dickkopf 具体细胞突变 1 治疗的有限功效的情况 1-2

Wnt1 频率通路意味著是一种原先低密度脂细胞突变细胞突变具体细胞突变 5 (LRP5) 统一的合变成代谢种群系统 3

以前普遍认为粘液吡啶羟基-1-羟基类是催化效用突变，现今意味著是促转化变成病人的内源性 4

针对经典 Wnt 频率作运用于的治疗造就的终究有很多：针对低密度脂细胞突变细胞突变具体细胞突变 5 (LRP5) 激活的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的促硬化剂病人的初始口服虽然是合变成代谢物的，但才会造变成了天然 Wnt 酶诱发剂的调升，并在近期相同口服的病人之中被放大。随着时间的推移，这种调升诱发了病人的合变成代谢物效用，造变成了「病人的平台」。2018 年确认了包含 Wnt 频率转导和粘液吡啶羟基-1-羟基类频率种系统在内的合变成（或半合变成）频率种系统。这些种系统是否受到天然 Wnt 酶诱发剂调升的容许尚不明了。进占 Wnt 酶诱发剂调升的其他工具是堵塞多种酶诱发剂或过渡到无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖性 JAK 酶诱发剂时代的来临

Janus 酪氨酸（JAK）酶诱发剂（jakinibs）通过大量巨噬蛋白酶靶向下游频率作运用于，可有效性病人化脓性反应性营养不良和风湿性营养不良。现今从未研发出原先 JAK 酶诱发剂，可以依赖性诱发形态 JAK 巨噬细胞种系统，拥有更窄巨噬蛋白酶著者，但这些酶诱发剂与现有药；也来得如何？

这两项令人满意：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖性酶诱发剂，在银屑病高血压的病人之中明显，且没有人意想不到的安全性解决办法 1

继发类促炎药违宪的强直性脊柱炎病患转用 Filgotinib 明显 2

2 个 III 期临床试验证明依赖性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的正确性 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编辑： 高薇